Idelalisib 150 mg, comprimé pelliculé, flacon de 1 flacon de 60

Idélalisib est indiqué en association avec le rituximab, pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou en progression après deux lignes de traitement.

Idélalisib est indiqué pour le traitement de patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) réfractaire après deux lignes de traitement (ayant comporté rituximab et un alkylant).

•   Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Augmentations des transaminases

Des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT de grades 3 et 4 (supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées dans des essais cliniques avec idélalisib. Ces résultats d'analyses biologiques ont généralement été observés dans les 12 premières semaines de traitement, ils étaient généralement asymptomatiques et réversibles après interruption du traitement. La plupart des patients ont repris leur traitement à une dose plus faible sans récidive de l'événement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Il convient de surveiller les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois de traitement, puis selon l'état clinique du patient.

Si des augmentations de grade ≥ 2 des ALAT et/ou ASAT sont observées, une surveillance hebdomadaire doit être instaurée jusqu'à la résolution à un grade ≤ 1.

Pneumopathie

Des cas de pneumopathie ont été signalés au cours des études cliniques menées avec Idelalisib. Bien que le lien de causalité n'ait pas été clairement établi, les patients présentant des événements pulmonaires graves ne répondant pas au traitement antimicrobien classique doivent être évalués à la recherche d'une pneumopathie médicamenteuse et traités en conséquence.

Résumé sous forme de tableau des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur une étude de phase 3 et sur sept études de phase 1 et 2. L'étude 312-0116 de phase 3 était une étude randomisée, en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo dans laquelle 220 patients atteints de LLC en rechute ont reçu idélalisib + rituximab ou un placebo + rituximab. Les études de phase 1 et 2 ont évalué la sécurité d'idélalisib chez 642 patients atteints d'hémopathies malignes, dont 352 sujets ayant reçu idélalisib (toutes doses confondues) en monothérapie et 290 sujets ayant reçu idélalisib en association avec d'autres traitements.

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec idélalisib en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (y compris des anticorps monoclonaux) sont résumées dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par terme préféré. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 10 %) ; fréquent (≥ 1 % et < 10 %) ; peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1 %) ; rare (≥ 0,01 et < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables liés au médicament rapportés dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d'hémopathies malignes recevant idélalisib en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie

*Comprend les termes préférés dermatite exfoliative, éruption d'origine médicamenteuse, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée maculo-papulaire, éruption cutanée papulaire, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée morbilliforme et éruption cutanée exfoliative.

Diarrhée

Des cas de diarrhées sévères (rapportées comme étant des diarrhées et/ou colites de grade 3 ou 4), qui étaient potentiellement liés au médicament, sont apparus plusieurs mois après le début du traitement et se sont résolus en quelques semaines après l'interruption du médicament et avec un traitement symptomatique (par ex. antidiarrhéiques et anti-inflammatoires).

Rash

Les cas de rash ont été généralement d'intensité légère à modérée et n'ont que rarement entraîné l'interruption du traitement. Au cours de l'étude 312-0116, des cas de rash (décrits sous les termes de dermatite exfoliatrice, rash, rash maculaire, rash maculopapulaire et rash prurigineux) se sont produits chez 13,6 % des sujets ayant reçu l'idélalisib et le rituximab et chez 5,6 % de ceux ayant reçu le placebo et le rituximab. Parmi ces sujets, le rash a été de grade 3 chez 2,7 % de ceux ayant reçu l'idélalisib et le rituximab et chez aucun sujet ayant reçu le placebo et le rituximab ; aucun sujet n'a présenté un événement indésirable de grade 4. Le rash s'est généralement résorbé avec un traitement (p. ex., stéroïdes topiques et/ou oraux, diphenhydramine) et après l'arrêt du traitement à l'étude dans les cas sévères.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (voir Annexe D du PUT).

Avant d'instaurer le traitement, réaliser les examens suivants :

- Numération formule sanguine avec taux de plaquettes.

- Examens sériques : Bilirubine, ASAT, ALAT.

- Test de grossesse chez les femmes en âge de procréer.

Au cours du traitement, surveiller tous les 15 jours pendant le 1^er trimestre, puis plus ou moins fréquemment selon l'état clinique du patient :

- taux  d'ALAT,

- taux  d'ASAT,

-  taux  de bilirubine totale.

En cas d’augmentation de grade ≥ 2 des ALAT et/ou ASAT : surveillance hebdomadaire jusqu'à la résolution à un grade ≤ 1.

Femmes en âge de procréer / contraception pour les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et éviter de débuter une grossesse lors d'un traitement par idélalisib et pendant au moins 1 mois après l'arrêt de celui-ci pour les femmes et 3 mois pour les hommes. Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt de celui-ci.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'idélalisib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, le foetus et le développement (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Idélalisib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

L'excrétion d'idélalisib et de ses métabolites dans le lait maternel est inconnue. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par idélalisib.

Fertilité

Il n'existe pas de données chez l'homme quant à l'effet d'idélalisib sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal indiquent un risque d'effets délétères d'idélalisib sur la fertilité et le développement foetal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Idélalisib est principalement métabolisé par l'aldéhyde oxydase, et dans une moindre mesure par le CYP3A et par glucuronidation (UGT1A4). Son principal métabolite est le GS-563117.

Idélalisib n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, CYP2D6, CYP3A ou UGT1A1, ni des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2.

Le GS-563117 est un inhibiteur basé sur le mécanisme du CYP3A (KI = 0,18 µM, k_inact = 0,033 min ¹). Le GS-563117 n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, CYP2D6 ou UGT1A1, ni des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2.

Autres interactions

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'idélalisib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) a entraîné une diminution d'environ 75 % de l'AUC plasmatique d'idélalisib.

Eviter l'administration concomitante d'idélalisib et de puissants inducteurs du CYP3A, tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis ou la carbamazépine.

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'idélalisib et de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A) a entraîné une augmentation de 26 % de la C_max et une augmentation de 79 % de l'AUC d'idélalisib, ce qui indique qu'idélalisib n'est pas un substrat sensible du CYP3A.

Substrats du CYP3A

Une étude portant les interactions médicamenteuses a montré que l'administration concomitante d'idélalisib et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) a entraîné une augmentation d'environ 140 % de la Cmax et une augmentation d'environ 440 % de l'AUC du midazolam en raison de l'inhibition du CYP3A par le GS-563117.

En conséquence, idélalisib est considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante d'idélalisib et de substrats du CYP3A (par ex. certains antiarythmiques, inhibiteurs des canaux calciques, benzodiazépines, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE5) et warfarine) peut augmenter leur exposition systémique.

Il est donc recommandé de faire preuve de prudence si idélalisib est administré de façon concomitante avec des substrats du CYP3A à index thérapeutique étroit (par ex. alfentanil, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, cisapride, pimozide, fentanyl, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine).

Population pédiatrique :

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez les adultes.

Le traitement par idélalisib doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux. Idélalisib doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité intolérable.

Posologie

La posologie recommandée d'idélalisib pour les adultes est de 150 mg, deux fois par jour, par voie orale.

Avant d'instaurer le traitement, il est recommandé de réaliser les examens suivants :

• Numération formule sanguine avec taux de plaquettes.

• Examens sériques : Bilirubine, ASAT, ALAT.

• Test de grossesse chez les femmes en âge de procréer.

Au cours du traitement, il conviendra de surveiller le taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale tous les 15 jours pendant le 1^er trimestre, puis plus ou moins fréquemment selon l'état clinique du patient.

Adaptation de la dose en cas de toxicité non hématologique

Transaminases hépatiques élevées

Le traitement par idélalisib doit être interrompu en cas d'augmentation de grade 3 des transaminases (ALAT / ASAT > 5 x LSN).

Dès que la toxicité sera revenue à un grade ≤ 1 (ALAT / ASAT ≤ 3 x LSN), idélalisib pourra être repris à 100 mg deux fois par jour.

Si l'événement ne se reproduit pas, la dose peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour, à la discrétion du médecin.

En cas de récidive de la toxicité, suspendre idélalisib jusqu'à un retour à un grade ≤ 1 ; la reprise du traitement à raison de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée, à la discrétion du médecin (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Effets indésirables).

Diarrhée

Le traitement par idélalisib doit être interrompu en cas de diarrhée de grade 3. Lorsque la diarrhée est revenue à un grade ≤ 1, reprendre idélalisib à raison de 100 mg deux fois par jour. Si la diarrhée ne réapparait pas, la dose peut être réaugmentée à 150 mg deux fois par jour, à la discrétion du médecin (voir rubrique Effets indésirables).

Éruption cutanée

Le traitement par idélalisib doit être interrompu en cas d'éruption cutanée de grade 3. Lorsque l'éruption cutanée est revenue à un grade ≤ 1, reprendre idélalisib à raison de 100 mg deux fois par jour. Si l'éruption cutanée ne réapparait pas, la dose peut être réaugmentée à 150 mg deux fois par jour, à la discrétion du médecin (voir rubrique Effets indésirables).

Mode d'administration

Le comprimé pelliculé doit être avalé en entier, sans être mâché, ni écrasé. Idélalisib peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dose oubliée

Si le patient a oublié de prendre son traitement par idélalisib dans les 6 heures qui suivent l'heure habituelle de prise du médicament, celui-ci doit être pris dès que possible le même jour.

Si le patient a oublié de prendre son traitement par idélalisib au-delà de 6 heures après l'heure habituelle de prise, le patient ne doit pas prendre le médicament ce jour-là et le reprendre dès le lendemain à l'heure habituelle.

Populations de patients particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique spécifique n'est requis chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est requis lors de l'instauration du traitement avec idélalisib chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Le traitement au long cours par idélalisib n'a pas été étudié chez les patients atteints de cancer et présentant une insuffisance hépatique sévère. Il est recommandé dans cette population de faire preuve de prudence lors de l'administration d'idélalisib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'idélalisib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

2 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe de toxicité (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement d'un surdosage d'idélalisib consiste à prendre les mesures habituelles, notamment la surveillance des signes vitaux et l'observation clinique du patient.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, Code ATC : non encore attribué.

Mécanisme d'action

Idélalisib inhibe la kinase PI3Kδ, qui est hyperactive dans les tumeurs malignes à cellules B et occupe une place centrale dans les multiples voies de signalisation qui entrainent la prolifération, la survie, la migration et la rétention de cellules malignes dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. Idélalisib est un inhibiteur sélectif de l'adénosine-5'-triphosphate (ATP) qui se lie au domaine catalytique de la PI3Kδ, ce qui résulte en l'inhibition de la phosphorylation du deuxième messager lipidique essentiel, le phosphatidylinositol (PIP) et en la prévention de la phosphorylation de l'Akt.

Idélalisib induit l'apoptose et inhibe la prolifération des lignées cellulaires dérivées de cellules B malignes et des cellules de la tumeur primaire. Grâce à l'inhibition des voies de signalisation des récepteurs CXCR4 et CXCR5 induites respectivement par les chimiokines CXCL12 et CXCL13, idélalisib inhibe la migration et la rétention des cellules B dans le micro-environnement tumoral, y compris dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse.

Effets pharmacodynamiques

L'effet d'idélalisib sur l'intervalle QTc a été évalué, à des doses thérapeutiques (150 mg) et supra-thérapeutiques (400 mg), dans une étude croisée contrôlée contre placebo et témoin positif (moxifloxacine 400 mg) chez 40 sujets sains. Aucun changement significatif dans l'intervalle QTc ajusté par rapport à la valeur basale, corrigé contre placebo selon la méthode de correction de Friderica (QTcF) (c'est-à-dire ≥ 10 ms) n'a été observé suite aux traitements par idélalisib.

Efficacité et sécurité clinique

Leucémie lymphoïde chronique

Idélalisib en association avec une chimiothérapie et une immunothérapie

L'étude 312-0116 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 220 sujets atteints d'une LLC en rechute nécessitant un traitement, mais pour qui un traitement à base de chimiothérapie cytotoxique était jugé inapproprié sur la base de l'un des critères suivants : Score d'évaluation de comorbidités (Cumulative Illness Rating Score, CIRS) > 6 ; ClCr estimée < 60 ml/min ; neutropénie de grade ≥ 3 ou thrombocytopénie de grade ≥ 3 résultant d'effets myélotoxiques d'un traitement antérieur avec des agents cytotoxiques. Les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m², cycles suivants à 500 mg/m²) en association avec un placebo oral deux fois par jour ou avec idélalisib 150 mg pris deux fois par jour, jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité intolérable.

L'âge médian était de 71 ans (de 47 à 92 ans), 78,2 % des sujets étant âgés de plus de 65 ans ; 65.5 % étaient des hommes, 90,0 % étaient de race blanche, 64,4 % présentaient un stade Rai III ou IV, et 54,6 % présentaient un stade Binet C. La plupart des sujets présentaient des facteurs de mauvais pronostic cytogénétiques : 43,6 % avaient une délétion 17p et/ou une mutation PT53, et 83.6 % avaient une IGVH non mutée. Le délai médian entre le diagnostic de LLC et la randomisation était de 8,5 ans.

Les sujets avaient un score CIRS médian de 8 ; 81 (36,8 %) souffraient de comorbidités cardiaques, 112 (50,9 %) de comorbidités respiratoires, 84 (38,2 %) de comorbidités rénales, et 93 (42,3 %) de comorbidités endocriniennes/métaboliques. 205 (93,2 %) présentaient 3 organes atteints ou plus ; 81 (36,8 %) souffraient de comorbidités sévères (score 3 ou supérieur quel que soit le système). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Presque tous les sujets (95,9 %) avaient reçu antérieurement des anticorps monoclonaux anti-CD20.

Les schémas thérapeutiques antérieurs les plus fréquents (> 15 %) étaient : bendamustine + rituximab (98 sujets, 44,5 %), fludarabine + cyclophosphamide + rituximab (75 sujets, 34,1 %), rituximab en monothérapie (69 sujets, 31,4 %), fludarabine + rituximab (38 sujets, 17,3 %), et chlorambucil (35 sujets, 15,9 %). Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) de la maladie, définie par l'intervalle entre la randomisation et la première documentation d'une progression confirmée de la maladie (PM) ou le décès toutes causes confondues : la progression confirmée de la maladie était basée sur les critères standards autres que la lymphocytose seule. Les autres résultats d'efficacité comprenaient le taux de réponse global (TRG), le taux de réponse ganglionnaire et la survie globale (SG). Les analyses primaires de la SSP, du TRG et du taux de réponse ganglionnaire étaient basées sur l'évaluation réalisée par un comité de revue indépendant incluant des radiologues et des oncologues/hématologues certifiés opérant conformément à une charte de revue indépendante.

Cet essai a été arrêté suite à la première analyse intermédiaire pré-définie qui démontrait une amélioration statistiquement significative avec idélalisib + rituximab par rapport au placebo + rituximab pour le critère principal d'évaluation, la SSP (HR : 0,15, p < 0,0001 ; voir Tableau 2). Cette amélioration statistiquement significative de la SSP s'est révélée constante dans tous les sous-groupes pré-définis, y compris chez les patients présentant une délétion 17p. L'association idélalisib + rituximab a également démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'association placebo + rituximab (HR : 0,28, valeur p tirée du test de log-rank stratifié = 0,018 ; voir Tableau 2). Des améliorations statistiquement significatives du TRG et du taux de réponse ganglionnaire ont également été montrées. Le Tableau 3 présente un résumé des taux de réponses dans les sous-groupes pré-définis.

Tableau 2 : Résultats d'efficacité de l'étude 312-0116

R : rituximab ; SSP : survie sans progression ; NA : non atteint

TRG défini comme étant la proportion de sujets ayant obtenu une RC ou une RP selon les critères de réponse du NCCN 2013 et de Cheson (2012). Cette analyse a inclus uniquement les sujets pour qui on disposait d'une évaluation faite en début d'étude et d'au moins une évaluation exploitable postérieure au début de l'étude.

Réponse ganglionnaire définie comme étant la proportion de sujets ayant obtenu une diminution ≥ 50 % de la somme des produits du plus grand diamètre perpendiculaire (SPD) des lésions cibles initiales. Cette analyse a inclus uniquement les sujets pour qui on disposait d'une SPD de début d'étude et ≥ 1 SPD exploitable postérieure au début de l'étude.

^† valeurs p réelles : pour la SSP, p = 3 x 10^-11 ; pour le TRG, p = 3,0 x 10^-19 ; pour le taux de réponse ganglionnaire, p = 1,3 x 10^-30

Tableau 3 : Résumé de la SSP dans les sous-groupes pré-définis de l'étude 312-0116

R : rituximab ; NA : non atteint

L'étude 101-07 était une étude en ouvert qui a inclus 114 sujets atteints de LLC en rechute ou réfractaire et 16 sujets atteints de lymphome lymphocytique (LL). Les sujets ont reçu idélalisib en association avec une chimiothérapie et/ou une immunothérapie. Le TRG (RC + RP) pour les 114 sujets atteints de LLC pour l'ensemble des bras de traitement était de 82,5 %, avec 7 RC et 87 RP et une durée de réponse (DR) médiane de 23,9 mois. Pour les sujets recevant idélalisib en association avec un anticorps monoclonal anti-CD20, le TRG était de 82,5 %, avec une DR médiane de 23,9 mois. Pour les sujets recevant idélalisib en association avec une chimiothérapie (bendamustine, chlorambucil ou fludarabine) et/ou un anticorps monoclonal anti-CD20, le TRG était de 82,4 %, avec une DR médiane de 26,6 mois.

L'étude 101-08 a inclus 64 sujets atteints d'une LLC non traitée antérieurement, dont 5 atteints d'un LL. L'âge médian était de 71 ans (de 65 à 90 ans), 62,5 % étaient des hommes, 95,3 % étaient de race blanche. Parmi les 64 sujets, 9 (14,1 %) présentaient une délétion 17p et/ou une mutation du PT53, et 37 (57,8 %) présentaient une IGVH non mutée. Les sujets ont reçu idélalisib 150 mg deux fois par jour et rituximab 375 mg/m² une fois par semaine. Le TRG était de 96,9 %, avec 12 RC (18,8 %) et 50 RP (78,1 %) ; les 2 sujets qui n'ont pas répondu n'étaient pas évaluables. La DR médiane n'a pas été atteinte. Parmi les 9 sujets qui présentaient une délétion 17p et/ou une mutation du PT53, 3 ont obtenu une RC, et 6 ont obtenu une RP. Parmi les 37 sujets présentant une IGVH non mutée, 2 ont obtenu une RC et 34 ont obtenu une RP. Pour les 5 sujets atteints de LL, le TRG était de 100 %.

Idélalisib en monothérapie

La sécurité et l'efficacité d'idélalisib en monothérapie a été évaluée chez 54 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et 39 patients atteints d'un lymphome lymphocytique (LL) dans 2 essais cliniques multicentriques en ouvert (Études 101-02 et 101-09) menées chez des sujets atteints d'hémopathies malignes.

L'étude 101-02 a inclus 54 sujets atteints de LLC et 11 sujets atteints de LL. L'âge médian était de 62,5 ans (de 37 à 82 ans), 83,3 % étaient des hommes, 88,9 % étaient de race blanche. Parmi les 54 sujets, 13 (24,1 %) présentaient une délétion 17p et/ou une mutation du TP53, et 49 (90,7 %) présentaient une IGVH non mutée, qui sont tous des marqueurs établis de mauvais pronostic. Les sujets étaient précédemment lourdement traités, avec une médiane de 5 schémas thérapeutiques, et tous avaient antérieurement reçu des anticorps monoclonaux anti-CD20. Les sujets ont reçu Idélalisib à des doses allant de 50 mg à 350 mg, une fois ou deux fois par jour. 11 sujets atteints de LLC et 2 atteints de LL ont reçu le dosage recommandé de 150 mg deux fois par jour. L'étude 101-09 a inclus 28 sujets atteints de LL ; tous ont reçu la dose recommandée.

Le TRG de l'étude 101-02 était de 72,2 % (IC à 95 % : 58,4 ; 83,5), avec une DR médiane de 16,2 mois (IC à 95 % 4,6, 40,9). Chez les 13 sujets qui ont reçu 150 mg deux fois par jour, le TRG était de 81,8 % (IC à 95 % : 48,2 ; 97,7), et la DR médiane était de 8,1 mois (IC à 95 % : 2,6 ; 39,8).

Le TRG pour les sujets atteints de LL dans l'étude 101-02 était de 54,5 % (IC à 95 % : 23,4 ; 83,3), et la DR était de 2,3 mois (IC à 95 % : 1 ; NA). Le TRG pour les sujets atteints de LL dans l'étude 101-09 était de 60,7 % (IC à 95 % : 40,6 ; 78,5), et la DR était de 12,5 mois (IC à 95 % : 4,5 ; 14,7).

15 sujets n'ont pas répondu ; parmi eux, 12 (22,2 %) avaient une maladie stable, et 3 (5,6 %) n'étaient pas évaluables. Pour les 13 sujets présentant une délétion 17p et/ou une mutation du PT53, le TRG était de 38,5 % (IC à 95 % 13,9, 68,4), et la DR était de 9,2 mois.

Lymphome non hodgkinien indolent

La sécurité et l'efficacité d'idélalisib ont été évaluées dans un essai clinique multicentrique à bras unique (étude 101-09) mené chez 125 sujets atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent en échec ou qui avaient rechuté dans les 6 mois suivant un traitement avec rituximab et un agent alkylant (séparément ou en association). Les sujets ont reçu 150 mg d'idélalisib par voie orale deux fois par jour jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.

Parmi les 125 sujets inclus, 80 (64 %) étaient des hommes, l'âge médian était de 64 ans (de 33 à 87 ans), et 111 (90 %) étaient de race blanche. Le Tableau 4 présente les détails des caractéristiques de la maladie au moment de l'entrée dans l'étude.

Tableau 4. Caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude

Tous les sujets avaient reçu du rituximab et un agent alkylant. La plupart des sujets avaient reçu du cyclophosphamide (89 %) et/ou de la bendamustine (65 %). Les schémas thérapeutiques antérieurs les plus fréquents (> 20 %) étaient BR (48 %), R-CHOP (45 %), et R-CVP (29 %). Tous les sujets étaient réfractaires au rituximab, et 124 des 125 sujets étaient réfractaires à au moins un agent alkylant. 112 sujets (89,6 %) étaient réfractaires à leur dernier schéma thérapeutique avant l'entrée dans l'étude.

Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse global (TRG) défini par la proportion de sujets obtenant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson), et, pour les sujets atteints d'une macroglobulinémie de Waldenstrôm, une réponse mineure (RM) selon les critères d'évaluation de la réponse pour la macroglobulinémie de Waldenstrôm (Owen). La durée de la réponse (DR) était un critère d'évaluation secondaire et était définie par le délai entre la première réponse documentée (RC, RP ou RM) et la première documentation de progression de la maladie ou le décès toutes causes confondues.

Tableau 5. Résumé de la réponse chez les sujets atteints d'un LNHi traités avec idélalisib (évaluation par le comité de revue indépendant)

*Réponse telle que déterminée par un comité de revue indépendant, ou TRG=réponse complète (RC° + réponse partielle (RP) + réponse mineure (RM).

La DR médiane était de 12,5 mois, comme estimé à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Parmi les 122 sujets présentant des ganglions mesurables au début de l'étude et ultérieurement, 110 sujets (90,2 %) ont obtenu une amélioration de la lymphadénopathie, et 67 sujets (54,9 %) ont obtenu une diminution ≥ 50 % de la somme des produits du plus grand diamètre perpendiculaire (SPD) des lésions cibles initiales obtenue à l'entrée dans l'étude. Étant donné que la majorité des sujets ont obtenu des diminutions de la lymphadénopathie, les sujets présentant une maladie stable ont probablement obtenu un bénéfice du traitement par idélalisib. Le changement médian des SPD a été une diminution de 53,5 %. Parmi les sujets qui n'ont pas répondu, 42 (33,6 %) présentaient une maladie stable, 10 (8,0 %) présentaient une maladie progressive, et 2 (1,6 %) n'étaient pas évaluables.

Absorption

Suite à l'administration par voie orale d'une dose unique d'idélalisib, des pics de concentration plasmatique ont été observés environ 2 heures après la dose administrée après un repas et environ 1 heure après la dose administrée à jeun.

La C_max et l'AUC d'idélalisib ont augmenté moins que proportionnellement à la dose.

Effets de la nourriture

Par rapport à des conditions de jeûne, l'administration d'une dose unique d'idélalisib avec un repas à forte teneur en matières grasses n'a entraîné aucun changement dans la C_max et une augmentation de 36 % de l'AUC_f moyenne. Idélalisib peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Idélalisib se lie de 93 % à 94 % aux protéines plasmatiques humaines aux concentrations cliniques. Le ratio moyen entre sang et plasma était approximativement de 0,5.

Biotransformation

Le métabolisme d'idélalisib s'effectue principalement par l'intermédiaire de l'aldéhyde oxydase, et dans une moindre mesure par l'intermédiaire du CYP3A et de la glucuronidation (UGT1A4). Le principal et unique métabolite circulant, le GS-563117, est inactif contre la PI3Kδ.

Élimination

La demi-vie d'élimination finale d'idélalisib est de 8,2 heures après administration d'idélalisib 150 mg deux fois par jour par voie orale. Suite à une dose orale unique de 150 mg d'idélalisib marqué au [¹⁴C], approximativement 78 % et 15 % étaient excrétés respectivement dans les selles et dans les urines.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Sexe et origine raciale

Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que le sexe et l'origine raciale n'avaient pas d'effet cliniquement pertinent sur les expositions à idélalisib ou au GS-563117.

Personnes âgées

Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les expositions à idélalisib ou au GS-563117, y compris chez les sujets gériatriques (âgés de 65 ans ou plus), comparativement aux sujets plus jeunes.

Insuffisance rénale

Une étude de la pharmacocinétique et de la sécurité d'idélalisib a été menée chez des sujets en bonne santé et chez des sujets présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée de 15 à 29 ml par min). Suite à une dose unique de 150 mg, aucun changement cliniquement pertinent dans les expositions à idélalisib ou au GS-563117 n'a été observé chez les sujets insuffisants rénaux comparativement aux sujets en bonne santé. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Insuffisance hépatique

Une étude de la pharmacocinétique et de la sécurité d'idélalisib a été réalisée chez des sujets en bonne santé et chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh). Suite à une dose unique de 150 mg, aucun changement cliniquement pertinent dans les expositions plasmatiques à idélalisib ou au GS-563117 n'a été observé comparativement aux sujets en bonne santé. Aucun ajustement posologique n'est donc requis lors de l'instauration du traitement avec idélalisib chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique. Étant donné que l'utilisation chronique d'idélalisib n'a pas été étudiée chez les patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l'administration d'idélalisib dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique d'idélalisib n'a pas été établie chez les sujets pédiatriques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Aucune étude portant sur les effets d'idélalisib sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée. Selon le profil pharmacologique et de sécurité connus d'idélalisib, aucun effet délétère sur ces activités n'est attendu.

Le métabolite d'idélalisib majoritaire chez l'homme n'a pas été détecté chez les espèces animales testées en toxicologie. Le profil toxicologique de ce métabolite n'est donc pas connu chez l'homme, en particulier son potentiel génotoxique.

Génotoxicité

Idélalisib n'a pas induit de mutation dans le test de mutagénèse microbienne (Ames), n'a pas été clastogénique dans l'essai in vitro sur les aberrations chromosomiques utilisant des lymphocytes de sang périphérique humain, et n'a pas été génotoxique dans l'étude in vivo du micro-noyau chez les rats.

Carcinogénicité

Aucune étude sur la carcinogénicité d'idélalisib n'a été menée.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez les animaux, ayant possiblement une pertinence pour l'utilisation clinique étaient les suivants :

Chez les rates gravides traitées avec idélalisib à raison de 25, 75 ou 150 mg/kg/jour pendant 12 jours (jours de gestation 6 à 17), une diminution de la fertilité a été observée, comprenant une augmentation de perte post-implantation, des poids foetaux moyens plus faibles et des variations dans le développement du squelette à des doses de 75 et 150 mg/kg/jour (environ 12 et 29 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg deux fois par jour).

Chez les rats mâles traités avec de idélalisib à raison de 25, 50 ou 100 mg/kg/jour pendant 10 semaines, des diminutions du poids de l'épididyme et des testicules ont été observées, mais sans effet indésirable sur les paramètres d'accouplement et de fertilité, et sans dégénérescence ou perte dans la spermatogénèse.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladie du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Comprimé pelliculé rose, de forme ovale, portant l'inscription gravée « GSI » d'un côté et « 150 » de l'autre côté.

Chaque flacon contient 60 comprimés pelliculés d'idélalisib 150 mg et un anneau en polyester. Le flacon est fabriqué en polyéthylène haute densité (HDPE) et comporte un système de fermeture en polypropylène résistant aux enfants.